大皖新聞訊  據中國科大網消息，9月21日，中國科學技術大學馮雪竹、光壽紅團隊與南京大學陳迪團隊合作在《eLife》雜志上合作發表了題為"H3K9me1/2 methylation limits the lifespan ofdaf-2mutants inC. elegans"的文章。作者發現，組蛋白修飾H3K9me1/2與胰島素通路協同作用，在調節壽命和抗應激能力方面起著關鍵作用。這項工作首次發現在特定基因組區域解除抑制性染色質狀態可能會大幅延長壽命。這一機制的闡明，有助于更全面地理解衰老調控。

衰老由遺傳和表觀遺傳因素共同調控。干擾胰島素/胰島素樣生長因子1信號通路已被證明可以廣泛地調節長壽和健康。DAF-2是秀麗隱桿線蟲胰島素/胰島素樣生長因子1受體的同源蛋白，DAF-2缺失可以使成年線蟲的壽命延長一倍。這種壽命延長依賴于轉錄因子DAF-16，該蛋白是人類FOXO蛋白在線蟲中的直系同源蛋白。抑制DAF-2可以激活DAF-16，促進DAF-16從細胞質進入細胞核，從而廣泛調控抗應激、解毒和代謝相關的下游基因的表達水平。組蛋白甲基化修飾是一種表觀遺傳變化，它與衰老之間的關系錯綜復雜。在秀麗隱桿線蟲中，不同的組蛋白3賴氨酸9(H3K9)甲基化形式在線蟲的衰老過程中發揮著不同的作用。MET-2是H3K9me1/2甲基轉移酶，缺失MET-2促進衰老，縮短線蟲壽命。SET-6被認為是H3K9me2/3甲基轉移酶，缺失SET-6有利于健康衰老。SET-25是H3K9me3甲基轉移酶，其缺失不能顯著改變線蟲的壽命和衰老過程。

為了系統性揭示組蛋白3賴氨酸9(H3K9)甲基化修飾與壽命的關系，在本研究中，作者對一系列可能的組蛋白甲基轉移酶(SET)突變體線蟲進行了壽命分析，并發現了一類與H3K9甲基化修飾相關的set基因，其缺失可以顯著延長daf-2突變體線蟲的壽命，并增強其抗壓力應激能力。這類基因包括met-2、set-6、set-19、set-20、set-21、set-32和set-33。這些set基因與daf-2雙缺失的突變體線蟲不僅展示了長達野生型線蟲三倍的平均壽命——其中最長壽的線蟲可以活到100天，而且這些突變體線蟲對氧化應激和熱激的耐受能力有著顯著增強。此外，daf-2;set-21協同誘導的長壽依賴于DAF-16的存在，set基因突變能夠協同daf-2突變來促進DAF-16進入細胞核，并上調DAF-16的I類靶標基因（一類能被DAF-16激活的基因）的表達。有意思的是，作者發現這些限制長壽的set基因都參與H3K9me1/2修飾。同時，使用組蛋白甲基轉移酶G9a的抑制劑A-366處理胰島素通路缺陷型(daf-2)線蟲，不僅能夠降低線蟲體內H3K9me2水平，還能夠延長其壽命并增加線蟲的抗熱激和氧化應激的能力。

本文的第一作者為博士研究生黃萌和洪敏潔。中國科學技術大學的馮雪竹研究員、光壽紅教授、陳向陽副研究員和南京大學的陳迪教授為本文的共同通訊作者。研究得到了基金委、科技部、中科院、無膜細胞器與細胞動力學教育部重點實驗室、生物醫學與健康安徽省實驗室和中國科學技術大學的大力支持。

編輯  許大鵬