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大皖新聞訊  據中國科大網2月27日消息，近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部曾筑天課題組在國際知名醫學期刊《Journal of Clinical Investigation》上在線發表了題為“In situ expansion and reprogramming of Kupffer cells elicits potent tumoricidal immunity against liver metastasis”的研究論文，該研究揭示了肝轉移癌逃逸肝臟駐留巨噬細胞（Kupffer cells, KC）免疫監視的新機制，相應開發了原位靶向擴增并重塑KC抗腫瘤功能的新方法，在多種終末期肝轉移癌動物模型中實現了腫瘤清除，從而為臨床上轉移性肝癌的免疫治療策略開發提供了新思路。

超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉移，其中腫瘤肝轉移十分常見并且預后極差。當前對于肝轉移癌的臨床治療手段依舊有限，且由于肝臟免疫耐受特性使其對基于T細胞的免疫治療策略響應不佳，亟需開發更為有效的免疫治療方案。

肝臟中駐扎著機體數目最多的一群組織巨噬細胞—KC，因其超強的吞噬功能和極快的免疫響應速度構成了肝臟天然免疫監視的核心環節。研究人員通過特異性清除KC證實其在腫瘤肝轉移早期發揮著重要的抗腫瘤功能，而在肝轉移癌后期發生了功能失調。進一步結合臨床樣本和動物模型，發現肝轉移癌可逐步誘發癌旁KC選擇性丟失，致使其無法進入癌灶發揮抗腫瘤效應。基于此發現，研究人員開發了攜帶CRISPR-CasΦ元件的低毒性工程化大腸桿菌，可特異性靶向KC并對其實現原位基因編輯。通過此方法定向失活KC中調控巨噬細胞增殖及功能的兩個關鍵轉錄因子：c-Maf和MafB，可以誘導癌旁KC急劇擴增并發生促炎性功能轉變，從而顯著增強了KC在癌灶中的浸潤及其對腫瘤細胞的啃噬作用，進而重塑腫瘤免疫微環境并誘發了長時有效的抗腫瘤T細胞應答。這一策略在黑色素瘤、結直腸癌和肺癌等多種腫瘤肝轉移終末期小鼠模型上有效實現了腫瘤清除。該研究為原位操控肝臟巨噬細胞命運及功能提供了新方法，對肝轉移癌等肝臟疾病防控具有潛在應用價值，也為基于巨噬細胞的腫瘤免疫治療帶來了新思路。

中國科學技術大學基礎醫學院、中科院天然免疫和慢性疾病重點實驗室曾筑天教授為論文通訊作者，中國科學技術大學附屬第一醫院博士后劉維和周霞為論文共同第一作者。該研究工作獲得了國家自然科學基金、中國博士后科學基金、科大新醫學等項目資助以及安徽醫科大學等合作單位支持。

編輯 許大鵬